Redan i juni 2000, då ett första ”utkast” av människans arvsmassa,det så kallade genomet, hade presenterats, höll USA:s dåvarande president Bill Clinton ett tal där han framhöll de enorma möjligheter som den nyvunna kunskapen öppnade för att bota sjukdomar. Förväntningarna var uppskruvade, men snart skulle forskarvärlden förstå att det inte skulle bli så enkelt.

En av de stora överraskningarna var att det mänskliga genomet, uppbyggt av dryga tre miljarder baspar, innehöll endast 20 000 gener. Det är betydligt färre än till exempel vete som har mer än 110 000 gener. Dessutom visade det sig att dessa 20 000 gener utgjorde knappt fem procent av hela genomet. Tidigare utgick man från att varje gen gav upphov till ett protein som hade en viss funktion och det mesta av DNA:t som inte var gener, de resterande 95 procenten, kallades för ”skräp-DNA”. Men här har vi fått tänka om. (Se fakta DNA, gener och proteiner, i slutet på  artikeln)

– Att en så liten del utgörs av gener borde tyda på att vi utnyttjar våra gener på ett effektivt sätt. Gener ”återanvänds” på olika sätt, till exempel genom så kallad splitsning. Det innebär att olika delar av genens arbetskopia sätts ihop i olika kombinationer så att en och samma gen kan ge upphov till olika proteiner. Eller genom att reglera vilka gener som sätts på eller stängs av i olika celler. I dag vet vi också att det som vi tidigare kalla- de ”skräp-DNA” har viktiga funktioner i den här regleringen, säger Karin Broberg, professor i arbets- och miljömedicin vid Lunds universitet.

För att komplicera ytterligare har vi numera förstått att en viss fenotyp, det vill säga en organisms fysiska skepnad eller fysiska egenskap, oftast inte regleras av en, utan av många olika gener som bidrar olika mycket till fenotypen. Många egenskaper som vi vet är ärftliga, till exempel kroppslängd, styrs av hundratals olika gener. Och tvärtom så kan en enda gen påverka en mängd olika egenskaper.

Vår genetik är alltså betydligt mer komplex än vad vi hade förväntat oss och Clintons förhoppningar om enorma möjligheter att bota sjukdomar ligger längre bort än vad han trodde då. Å andra sidan har det gjorts stora framsteg både vad gäller teknikutveckling och kunskap om vår genetik. Jag ber Karin Broberg att lyfta tre viktiga framsteg som hon menar har haft betydelse för vår hälsa och som flyttat fram positionerna vad gäller möjligheten att bota sjukdomar. Hon väljer NGS, epigenetik och Crispr.

Next generation sequencing, NGS

Det tog oss 13 år att sekvensera, det vill säga kartlägga, den genetiska koden för det mänskliga genomet, något som i dag kan göras inom ett par dygn och till en bråkdel av kostnaden. NGS är en metod som gör det möjligt att mycket snabbt kunna sekvensera stora mängder DNA.

– Tekniken har gett oss en grundläggande förståelse för hur olika arters genom är uppbyggda och har öppnat upp för detaljanalyser av det mänskliga genomet. Vi har lärt oss mycket dels om dess naturliga variationer och dels om vilka variationer som har betydelse för olika sjukdomar, något som öppnat för utvecklingen av precisionsmedicin. Och inte minst har det ökat vår förståelse för mikrobiomet, det vill säga alla de mikroorganismer som vi bär på i våra kroppar, och deras betydelse för vår hälsa.

Epigenetik

Epigenetik betyder ”ovanpå genetiken” och handlar om kemiska modifieringar av DNA:t som inte ändrar den genetiska koden. Epigenetiska förändringar handlar istället om hur DNA avläses och hur det uttrycks, det vill säga vilka gener som är på- eller avslagna. (Fakta epigenetik)

– För ungefär 15 år sedan lyckades man koppla samman flera parallella forskningsspår och först då förstod man vilken grundläggande och central roll epigenetiken har för vad som ska uttryckas i en viss cell, vid vilken tidpunkt och hur DNA:t interagerar med miljön runt omkring oss.

Det ena viktiga spåret kom från cancerforskningen. Cancerforskarna hade länge haft på känn att det måste finnas något mer än mutationer som leder till att en cell börjar dela sig okontrollerat. Epigenetiken gav en förklaring och visade även på hur miljön kunde påverka risken att utveckla cancer.

Det andra viktiga spåret kom från embryologin. Epigenetiken hjälpte oss att förstå hur celler i det tidiga embryot, som alla bär på samma genetiska information, kan ge upphov till olika organ med helt olika funktioner genom att styra när och var olika gener slås på och av.

– Med epigenetiken har vi lyckats förstå sådant som inte gått att förklara med Mendels ärftlighetslära. Den har också fört samman arvets och miljöns påverkan på våra egenskaper.

Gregor Mendel

Gregor Mendel var en österrikisk munk som i mitten på 1800-talet lade grunden för den klassiska ärftlighetsläran, det vi i dag kallar genetik. Genom att korsa olika ärtsorter kunde han visa hur egenskaper ärvs genom anlag som förs över till avkomman.

Gensaxen Crispr

Få gentekniker har fått så snabbt och brett genomslag som gensaxen Crispr. Och precis innan tidningen ska gå till tryck nås vi av nyheten – Crispr-tekniken har tilldelats årets Nobelpris i kemi!

– Crispr har avancerat möjligheterna enormt att specifikt och med få sidoeffekter gå in och justera, ändra och komplettera i DNA:t. Den möjliggör i princip all genetisk förändring, säger Karin Broberg.

Den första gensaxen som började användas inom gentekniken heter Crispr/ Cas9 (Fakta Crispr ) men i dag finns gensaxen i många olika varianter. Med den är det möjligt att inaktivera eller byta ut gener eller bara korrigera enstaka bokstäver, ungefär som när vi ändrar felstavningar i ett ordbehandlingsprogram. Men det går att göra mer än så; man kan tillföra epigenetiska förändringar och därmed styra geners aktivitet, man kan färglägga kromosomer med fluorescerande molekyler och det allra senaste är att använda tekniken för att styra gener med hjälp av ljus.

Vad har framtiden att erbjuda?

Det här är bara några exempel på alla de framsteg och tekniker som har utvecklats under de senaste 20 åren. NGS i kombination med all ny kunskap om vårt genom har till exempel öppnat upp för mer skräddarsydda mediciner.

Crispr har redan haft stor betydelse inom många vitt skilda fält. Genterapi, att byta ut eller korrigera skadad arvsmassa (Fakta genterapi), är en teknik som i första hand är användbar för behandling av monogena sjukdomar, det vill säga sådana som orsakas av fel i en enda gen. Man har bland annat kommit långt när det gäller behandling av blödarsjuka och nyligen rapporterades det att man framgångsrikt lyckats behandla tre patienter med sicklecellanemi respektive thallasemi med hjälp av Crispr. Tekniken har även använts för behandling av vissa blodcancrar.

Thallasemi och sicklecellanemi

Thallasemi och sicklecellanemi är båda genetiska sjukdomar och orsakas av felfungerande hemoglobin, det protein som transporterar syre i kroppen.

Det är inte en slump att de flesta genterapier har använts på sjukdomar med koppling till blodet. Fördelen här är att man kan plocka ut just de celler man vill modifiera, ofta blodstamceller, utföra modifiering utanför kroppen och sedan sätta tillbaka dem. Utveckling av metoden sker även för behandling av en del tumörer, utmaningen är att få in förändringen till rätt ställe och i tillräckliga mängder.

– Att utföra genterapi i vävnader är nästa stora utmaning. När vi har kontroll över den tekniken öppnar det för väldigt många möjligheter, säger Karin Broberg.

Text: EVA BARTONEK ROXÅ

DNA, GENER OCH PROTEINER

En kromosom består av två långa DNA-strängar som binder till varandra och bildar en spiral. DNA är uppbyggt av nukleotider som består av en kvävebas, en sockermolekyl och en fosfatgrupp. Kvävebaserna som ingår i DNA:t finns i fyra varianter: adenin (A), tymin (T), guanin (G) och cytosin (C) och utgör det genetiska alfabetet. I det dubbelsträngade DNA:t sitter alltid A och T, respektive G och C mittemot varandra. Därför kallas de baspar.

En gen är en avgränsad sekvens på DNA-strängen och fungerar som mall för hur ett protein ska byggas ihop av aminosyror, proteiners byggstenar. Beroende på ordningsföljden av de fyra DNA-bokstäverna bildas olika proteiner. Den genetiska informationen överförs från DNA (som utgör själva originalritningen) till RNA som bildar en arbetskopia och fungerar som konstruktionsritning för hur proteinet ska vara uppbyggt.

Proteiner är ”arbetarna”, de som utför jobbet i cellerna. Förutom proteiner kan DNA:t vara mall för exempelvis mikroRNA eller noncoding RNA, korta RNA-molekyler som oftast är involverade i genreglering.