Att hormonet GIP och dess receptor GIPR har betydelse för att sänka insulinnivåerna i kroppen är välkänt. Nu visar forskning vid Lunds universitet att samma hormon även påverkar blodkärlen, vilket skulle kunna vara en av förklaringarna till varför en del patienter med diabetes typ 2 drabbas av stroke.

Det är ibland tillfälligheter som driver fram de stora forskningsgenombrotten. I det här fallet började det vid en kaffemaskin.

– Vår kollega, professor Leif Groop, berättade att de upptäckt att GIP-receptorn verkade ha att göra med en ökad risk för stroke. Han undrade om jag visste något om hur GIP påverkade blodkärlen, säger Maria Gomez, professor vid Lunds universitets Diabetescentrum.

Samma hormon – motsatta effekter

Att GIP och GIP-receptorn spelar en viktig roll för insulinproduktionen i bukspottskörteln är välkänt. När vi äter bildas hormonet GIP i tarmarna. Genom bindning till GIP-receptorn får GIP igång produktionen och utsöndringen av insulinet i bukspottskörteln. Förloppet kallas för inkretin-effekten. Det är just den effekten som inte fungerar som den ska hos typ 2 diabetes patienter, vilket leder till hämmad insulinproduktion.

Tidigare hade man också sett att när man gett GIP-hormonet som infusion till katter och hundar så omdistribuerades deras blodflöden i kroppen. Vissa kärl dras samman, andra utvidgas, och på så sätt skiftade blodflödet i olika regioner i kroppen.

– Det innebär att ett och samma hormon kunde uppnå helt skilda, eller motsatta, effekter i olika kärlbäddar. Och det väckte vårt intresse, förklarar Maria Gomez.

Gav ökad effekt på blodkärlen

Eftersom man vet att diabetes typ 2-patienter har en försämrad inkretin-effekt, har man utgått från att de även har lägre effekt av dessa hormoner på andra ställen i kroppen.

– Och så var det – i bukspottskörteln. Men samtidigt som denna effekt dämpas i bukspottskörteln, såg vi en ökad effekt på patienternas blodkärl, berättar Lisa Berglund, forskare vid Lunds universitets Diabetescentrum.

Men att GIP och GIPR skulle ha effekt även på blodkärlen var något helt nytt. Så nytt att de experter som granskade den vetenskapliga artikeln som lundaforskarna skrev, var skeptiska till resultaten.

Såväl humanstudier, djurstudier och epidemiologiska studier har stött lundaforskarnas teorier, som nu publicerats i den vetenskapliga tidskriften Diabetes. Det är många personer som bidragit till artikeln, fler än 30 personer.

– Istället för att göra fem olika artiklar, har vi skapat oss en helhetsbild. Visst har det tagit lång tid, men forskning ska inte pressas av omständigheter. Vi ska göra fullständiga arbeten, resonerar Maria Gomez.

Kardiovaskulära effekter

Fynden de gjort får flera implikationer, inte minst när det gäller nya läkemedel som används vid diabetes typ 2. De senaste läkemedlen som tagits fram för typ 2 diabetes, riktar sig mot just inkretinsystemet. Ett av dessa läkemedel är DPP4-hämmare då de bromsar enzymet DPP4 som bryter ner inkretinhormonerna i blodet. Därmed ökar nivåerna av dessa hormoner. Effekten, och poängen med det, är att blodsockret då får normala nivåer.

– Vi kan inte påstå att DPP4-preparaten är skadliga. Men vi vill mana till försiktighet. Vi menar att det finns anledning att avvakta tills man följt upp detta under längre perioder. Vi vet från tidigare studier där man behandlat diabetespatienter att det kan ta upp till tio år innan man börjar att se effekter av nya behandlingar när det gäller de kardiovaskulära effekterna, säger Maria Gomez.

Det finns dessutom en variant i arvsmassan i just den gen som kodar för receptorn till GIP, GIPR. De personer som har den här varianten, får en ännu sämre insulinfrisättning. Studierna som forskarna vid Lunds universitet gjort, visar att personer med varianten i arvsmassan även har en ökad risk för stroke.

Kartlagt mekanismerna

Om nu en tredjedel av befolkningen i Skandinavien och Europa har denna genetiska variation, och de behandlas med DPP4-hämmare, kan man tänka sig en ökad risk för stroke hos dem, menar Lisa Berglund och Maria Gomez.

– Resultaten vi fått ökar medvetenheten om att DPP4 hämmare inte bara påverkar inkretin-hormonet GLP1, som också frisätts från tarmen när man äter och anses skydda mot hjärt-kärlsjukdomar. Det kan finnas en baksida av myntet; nämligen att när GIP ökar så ökar även GIP-receptorns signalering som i sin tur får effekt på blodkärlen. Därför behöver man nu titta bredare på detta, säger Lisa Berglund.

Forskarna har gått grundligt tillväga, man har tittat på effekterna i djur och i människa och även använt sig av epidemiologiska studier.

– Vi har fått kartlägga de här mekanismerna i detalj. När vi studerat de genetiska effekterna såg vi att proteinet osteopontin verkade vara en spelare i alla de här vävnaderna, säger Lisa Berglund.

Osteopontinet ökar inflammationen

Det är det proinflammatoriska osteopontinet som ställer till det. Det inte bara visar hur inflammerat ett kärl är, utan den driver aktivt på inflammationen. Och ju mer GIP-receptorn skriker, eller signalerar, desto mer osteopontin bildas:

– Man har i studier sett att om man har mycket av osteopontin, så har man mer åderförkalkning. Tar man bort osteopontinet har man ingen åderförkalkning, säger Maria Gomez.

Problemet är att vi behöver osteopontin, inte minst när det gäller benbildning.

Väcker nya tankar

Forskningsresultaten som presenterades i den vetenskapliga tidsskriften Diabetes, ställer nya frågor. Innebär detta att vi om några år kan se en minskning i antal som drabbas av stroke hos dem som genomgår gastric bypass, där en stor del av tarmen – där GIP produceras – kopplas bort? Är det samma typ av GIP och GIPR som påverkar bukspottskörteln och blodkärlen eller finns det varianter? Kan man i så fall hämma just den varianten som medför ökad risk för stroke hos de personer som har en genetisk variant av GIP och GIPR?

Lisa Berglund har nyligen fått en treårig forskartjänst och kommer att forska vidare med några av frågeställningarna.

– När vi forskar ska det väckas nya frågor. Om det inte sker, om allt är avslutat, då har vi gjort något fel, konstaterar Maria Gomez.

Artikeln är utsedd till månadens vetenskapliga artikel i oktober 2015 vid Medicinska fakulteten, Lunds universitet.

Text och bild: TOVE SMEDS

Bild bukspottskörtel: Dreamstime