Utveckling av helt nya läkemedel är både dyrt och tar tid, 15 år från idé till färdig produkt är inte ovanligt. Att hitta helt nya användningsområden för redan godkända läkemedel – så kallad drug repurposing – är både snabbare och billigare. Tanken är inte helt ny men med nya tekniker kan sökande göras mer systematiskt och effektivt.

Klassiska exempel på läkemedel som fått nya användningsområden och där slumpen spelat en avgörande roll är acetylsalicylsyra, som finns bland annat i Bamyl och Aspirin, och Minoxidil som idag används mot håravfall. Det hade länge varit känt att acetylsalicylsyra har febernedsättande och smärtstillande effekt, men på 1950-talet upptäcktes att substansen även hade en blodförtunnande effekt genom att hämma blodplättar från att klibba ihop sig och bilda blodproppar. Den ges idag till patienter för att förhindra en andra hjärtinfarkt eller stroke. Läkemedlet Minoxidil började utvecklas som blodtrycksmedicin men gav oönskade effekter i form av ökad hårtillväxt. Den blev aldrig blodtrycksmedicin men fick i stället ett helt annat tillämpningsområde.

Möjliggör läkemedel mot sällsynta sjukdomar

Det finns flera fördelar med drug repurposing. Förutom de redan nämnda, att det blir mycket billigare och snabbare, kan det vara enda chansen för personer med sällsynta sjukdomar att få ett läkemedel med specifik effekt för just deras sjukdom.

– På grund av de höga utvecklingskostnaderna är det inte lönsamt för läkemedelsbolagen att utveckla en medicin som används av få. Dessa patienter behandlas därför oftast med mediciner som inte är specifika för deras sjukdom, säger Stefan Jovinge, forskningschef vid Skånes universitetssjukhus, hjärtläkare och hjärtforskare.

Men vad är det som gör det troligt att ett läkemedel, ämnat för att behandla en viss sjukdom, ska ha effekt på en helt annan sjukdom, som styrs av andra mekanismer? Förklaringen ligger i att läkemedel är tredimensionella molekyler där olika delar på molekylen kan interagera med olika strukturer på andra molekyler, till exempel kroppens proteiner.

Som en nyckelknippa med flera nycklar

– Läkemedelsmolekylen kan liknas vid en nyckelknippa med olika nycklar som passar i olika nyckelhål. Läkemedlet kan vara framtaget för att en av dess nycklar ska låsa upp ett visst lås men det har fler nycklar på sin nyckelknippa, säger Stefan Jovinge.

Det gäller alltså att hitta de andra nycklarna och para ihop dem med andra nyckelhål, det vill säga andra sjukdomar. Men hur gör man?

Det finns flera olika sätt och ett sätt kan vara att kartlägga hur olika läkemedel påverkar genuttrycket* i enskilda celler. Det är en metod som Stefan Jovinge har utvecklat och använt sig av i sin forskning vid Stanford University och Michigan State University i USA där han är adjungerad professor respektive professor.

*Gentuttryck och **genreglering.

Att en gen uttrycks innebär att informationen som finns lagrad i genen omvandlas till en produkt vilket oftast är ett protein eller ett RNA. När en gen uppregleras** innebär det att det bildas mer av produkten och en nedreglering innebär att mindre mängd produkt bildas.

Läkemedel påverkar genuttryck

– Vi började testa i liten skala och till vår förvåning kunde vi se tydliga skillnader i genuttryck med olika läkemedel.

Uppmuntrade av resultatet testade de alla i USA godkända läkemedel på 70 olika cellinjer som representerade olika vävnader i kroppen. Det resulterade i en stor databas över läkemedlens påverkan på genuttryck i de olika cellinjerna.

– Eftersom vår forskning kretsar kring hjärtmuskeln blev vi nyfikna på att undersöka läkemedlens påverkan på olika hjärtmuskelsjukdomar och vi blev specifikt intresserade av att studera en sällsynt hjärtmuskelsjukdom som drabbar en på miljonen.

Sjukdomen är inte bara sällsynt utan också mycket allvarlig. Den smyger sig på, hos barn i 10-årsåldern ses EKG-förändringar utan att barnens mående påverkas, i 20-årsåldern behöver många en pacemaker, tio år senare har de flesta en ICD (inopererad hjärtstartare) på grund av svåra hjärtrytmstörningar och snart behöver de transplanteras för att överleva. Att en kollega på labbet hade just den sjukdomen gjorde det ännu mer angeläget, samtidigt som det underlättade insamlingen av blodprov från hans släktingar.

Man började med att kartlägga hur de olika läkemedlen påverkade genuttrycket i friska hjärtmuskelceller. Det gav forskarna ett unikt fingeravtryck av varje läkemedels påverkan på genuttrycket, om vilka gener som uppreglerades**, vilka nedreglerades och hur mycket.

Därefter samlades blodprover från patienter med sjukdomen respektive från friska och blodcellerna omprogrammerades med hjälp av Nobelprisad teknik först till stamceller och därefter till hjärtmuskelceller.

Sjukdomens fingeravtryck

– Genom att studera och jämföra genuttrycket i friska respektive sjuka hjärtmuskelceller fick vi ett fingeravtryck på själva sjukdomen, utan påverkan av läkemedel.

Nu hade forskarna kunskap om hur olika läkemedel påverkade genuttrycket i friska celler och hur genuttrycket i friska respektive sjuka celler skilde sig åt. Nästa steg blev att kombinera dessa data.

– Vi letade efter ett läkemedel vars påverkan på genuttrycket var en spegelbild av sjukdomen så att det på så sätt skulle kunna trycka tillbaka den, säger Stefan Jovinge.

Med det menas att om sjukdomen gjorde att gen A uppreglerades 5 gånger, gen B nedreglerades 2 gånger, gen C uppreglerades 3 gånger och så vidare, så letade forskarna efter ett läkemedel som kunde åstadkomma det motsatta, det vill säga en 5 gånger nedreglering av gen A, en 2 gånger uppreglering av gen B och en 3 gånger nedreglering av gen C.

I verkligheten är det ofta många gener som tillsammans bidrar till en sjukdom så det man letar efter är ett läkemedel som motverkar sjukdomen på bästa sätt. Till sist hade forskarna 15 intressanta läkemedel kvar vars effekt testades på friska och sjuka hjärtmuskelceller med avseende på olika fysiologiska parametrar, till exempel hur cellerna drog ihop sig, hur de slappnade av, frekvensen och som skiljde sig mellan friska och sjuka celler.

Redan godkänt läkemedel uppfyllde de nya kraven

– Ett av läkemedlen uppfyllde kravet! Det korrigerade genuttrycket och de fysiologiska parametrarna i cellkultur.

Det handlar om ett läkemedel som redan är godkänt och använts för behandling av hjärtsvikt. Så vad återstår för att man ska kunna behandla patienter med den ovanliga och mycket allvarliga hjärtsjukdomen?

– I och med att läkemedlen som testas är redan godkända, krävs det en mindre studie för att bekräfta läkemedlets effekt på den nya indikationen***. Den nya indikationen kan sedan läggas till registreringen och läkemedlet kan användas i rutin på den nya indikationen, säger Stefan Jovinge.

***Ett läkemedels indikation

Ett läkemedels indikation är det symtom eller sjukdomstillstånd vid vilken en specifik behandling används.

 

Text: EVA BARTONEK ROXÅ