Antikroppar är ett ord som de flesta av oss blev bekanta med under covidpandemin. Men hur fungerar antikroppar, vad är en bra antikropp och kan det vara så att specialdesignade antikroppar kan komma att komplettera traditionella vaccin och spela en viktig roll i kampen mot infektioner?
– Det finns både bra och dåliga antikroppar och förvånansvärt många antikroppar är utan effekt och i dagsläget vet vi inte varför, säger Pontus Nordenfelt, forskare i infektionsmedicin vid Lunds universitet och mikrobiolog vid Klinisk mikrobiologi i Region Skåne.
En av hans viktigaste forskningsfrågor är därför att förstå mekanismen bakom vad som gör en antikropp till en bra antikropp.
Antikroppar (se fakta) har i princip två olika funktioner. När en antikropp hittar sin måltavla kan den antingen binda till inkräktaren och blockera den från att fullfölja infektionsförloppet och göra oss sjuka. Det kallas neutralisering. Eller så kan den märka ut inkräktaren och tillkalla andra immunceller som kan förstöra den, det kallas opsonisering. Antikroppen, vars struktur liknar ett Y, fäster med ”armarna” till specifika strukturer men det är ”skaftet” på Y:et som har till uppgift att signalera för att tillkalla hjälp från fagocyter. De är en typ av immunceller som har till uppgift att äta upp och förstöra inkräktaren.
– Opsonisering betyder ”att förbereda för ätning”. Generellt kan man säga att ju fler antikroppar som binder till inkräktaren desto aptitligare blir den för fagocyterna.
FAKTA antikroppar
- Antikroppar är proteiner som produceras av kroppens immunceller (B-celler, en sorts vita blodkroppar). De bildas vanligtvis som svar på en infektion eller ett främmande ämne som kommer in i kroppen. De hjälper immunförsvaret att hitta och bekämpa inkräktare, som virus, bakterier eller andra främmande ämnen. Varje antikropp är unik och riktad mot en viss specifik struktur hos inkräktaren. Man kan beskriva det som att antikroppar fungerar som specialdesignade nycklar som känner igen specifika delar på inkräktarna, ungefär som en lås-och-nyckel-princip.
- En antikropp ser lite ut som bokstaven Y. De två övre ”armarna” är de delar som specifikt binder till inkräktare. Det är med den delen som antikroppen känner igen specifika måltavlor. Den nedre delen, ”skaftet”, fungerar som en signalflagga. Den vinkar till sig andra celler i immunförsvaret som kan oskadliggöra inkräktaren.
- En monoklonal antikropp är specialdesignad för att känna igen och binda till en enda specifik måltavla, som en nyckel som bara passar ett specifikt lås. Medan kroppen naturligt producerar många olika typer av antikroppar mot en infektion, är en monoklonal antikropp en exakt kopia av en enda antikropp, oftast skapad i labbet för ett särskilt syfte.
Fokus på spikeproteinernas ”huvuden” missade andra antikroppar
Under pandemin hade man mycket fokus på de neutraliserande antikropparna mot SARS-CoV-2. Det var de som var riktade mot spikeproteinernas ”huvuden” (de klubbliknande taggarna på virusets yta) som var centrala för att viruset skulle kunna binda till och ta sig in i våra celler.
I början, innan vaccinet kom, satsades det en hel del på monoklonala neutraliserande antikroppar (se fakta) som var specifikt riktade mot de delar av spikeproteinet som band till receptorer på våra celler. Det fungerade bra till en början men eftersom dessa delar av viruset är utsatta för ett evolutionärt tryck, antikropparna stoppar ju viruset från att ta sig in i våra celler och föröka sig, så är det ett område som muterar ofta. Och då blev antikropparna verkningslösa. Sedan kom vaccinen och man skiftade fokus.
De nya mRNA-vaccinen stimulerade vårt immunförsvar att producera antikroppar mot hela spikeproteinet men det var bara de neutraliserande antikropparna man var intresserad av och dem man mätte. Dessvärre tappade dessa i effekt allt eftersom viruset muterade. Vaccinen fick uppdateras och vi fick ta nya sprutor.
Inte alla antikroppar mättes
– Vi noterade att många inte blev sjuka trots att de inte hade några mätbara neutraliserande antikroppsmängder i blodet. Hur kunde det komma sig? Kunde det vara så att de hade andra sorts antikroppar mot viruset som inte mättes?
Pontus Nordenfelts forskargrupp kunde så småningom visa att så var fallet. Många hade ett fortsatt skydd mot SARS-CoV-2 tack vara andra antikroppar som band till andra ställen på spikeproteinet än den neutraliserande delen, ”huvudet”. Flera band istället till ”stammen” på spikeproteinet och triggade opsonisering istället för neutralisering. Dessa delar av spikeproteinet muterade dessutom i mycket mindre omfattning vilket gjorde antikropparna mer hållbara.
Möttes med skepsis
– Vi kunde så småningom visa i djurförsök att de opsoniserande antikropparna gav ett lika bra skydd. Men våra resultat togs emot med skepsis och i början hade vi svårt att få våra resultat publicerade.
Detta ändrades när fler forskargrupper började komma fram till liknande resultat och de senaste åren har Pontus Nordenfelts forskargrupp publicerat flera intressanta artiklar i ämnet (för referenser se nedan).
– Vår slutsats är att det måste vara bättre att göra monoklonala antikroppar som riktar sig mot stammen på spikeproteinet som muterar mycket långsammare jämfört de regioner som viruset fäster med till våra celler och som de neutraliserande antikropparna vänder sig mot.
”Huvudena” är utsatta för ett evolutionärt tryck eftersom antikropparna stoppar viruset från att ta sig in i våra celler och föröka sig, så är det ett område som muterar ofta.
Början på ny era
Det här tillvägagångssättet, att använda monoklonala antikroppar som behandling vid olika infektioner, både bakteriella och virusorsakade, är något som Pontus Nordenfelt tror kommer att komma inom en snar framtid.
– Ju mer vi förstår hur antikroppar fungerar desto mer kan vi styra dem i olika riktningar och modifiera dem på olika sätt. Nyligen lyckades vi med hjälp av genteknik framställa en hybridantikropp, en kombination av två antikroppar med ett förlängt skaft som var extra bra på att dra till sig fagocyterna, alltså göra inkräktaren extra aptitlig för immunförsvaret.
Grupp A-streptokocker – ett annat forskningsspår
Pontus Nordenfelts ursprungliga forskningsintresse, som nu löper parallellt med arbetet kring SARS-CoV-2, är grupp A-streptokocker. Det är en grupp av bakterier som ligger bakom många infektioner. Många är vanliga, som halsfluss, men det finns också en del som kan leda till svåra livshotande följdsjukdomar som sepsis (tidigare kallat blodförgiftning) och nekrotiserande fascit, en livshotande mjukdelsinfektion som ibland något felaktigt kallats köttätande sjukdom.
– Det stora problemet är att det inte finns något vaccin mot grupp A-streptokocker. Visserligen fungerar oftast vanlig antibiotika mot dessa bakterier men vi kan inte räkna med att det alltid kommer vara så.
Ibland går det också så snabbt att antibiotikan inte hinner verka. En alternativ behandling som ges ibland är en blandning av antikroppar som renats fram från friska personer. Tyvärr varierar behandlingsresultatet, ibland fungerar det, ibland inte.
Lurar immunförsvaret genom att byta överrock
Grupp A-streptokocker infekterar bara människor och eftersom de har utvecklats tillsammans med oss har de också utvecklat många olika sätt att undvika vårt immunförsvar. Till exempel producerar de enzymer som klipper sönder och därmed förstör antikroppar, eller gör dem verkningslösa genom att dirigera om dem till ställen på bakterien där de inte är så aptitliga för fagocyterna. Dessutom är bakteriens yta täckt med en sorts ”behåring”, trådar av så kallade M-proteiner som bland annat är specialister på att binda till sig mänskliga proteiner som finns i dess omgivning. Man skulle kunna likna det vid att de klär sig i människodräkt så att immunförsvaret inte känner igenom dem. Den tredimensionella strukturen på behåringen påverkas dessutom av omgivningen, som till exempel temperaturen. När 3D-struturen ändras kan bakterien plötsligt binda till sig helt andra proteiner och ändra sin skepnad utåt, ”byta överrock”.
– Det gör det väldigt komplicerat att studera och oskadliggöra dessa bakterier.
På jakt efter bra antikroppar
Men det var precis det som Pontus Nordenfelt och hans forskargrupp ville göra genom att studera M-proteinerna. Ett bra verktyg för att göra detta är monoklonala antikroppar, något som de lyckades tillverka en uppsättning av på labbet.
– Vi ville veta om och i så fall vilken effekt de hade på bakterierna. De flesta antikroppar som vi testade hade ingen effekt men så hittade vi en som band väldigt hårt till M-proteinet. Det visade sig att den band med båda ”armarna”, något som man aldrig sett tidigare i forskarvärlden. Och den hade också en starkt opsoniserande effekt. Den var bra på att göra bakterien aptitlig.
Detta är ett exempel på en ”bra antikropp” som skulle kunna användas för behandling av livshotande infektioner orsakade av grupp A-streptokocker. Men än så långe återstår mycket forskning.
Pontus Nordenfelt vill därför dels fortsätta med sin grundforskning för att bättre förstå hur antikroppar fungerar, något som är en förutsättning för att i framtiden kunna designa terapeutiska monoklonala antikroppar.
– Men jag hoppas också att upptäcka och kanske förbättra en eller några antikroppar som vi kan ta hela vägen till användning i vården och rädda liv, säger Pontus Nordenfelt.
Text: EVA BARTONEK ROXÅ
Länkar till vetenskapliga artiklar:
Protective non-neutralizing SARS-CoV-2 monoclonal antibodies (aug 2024)
Subclass-switched anti-spike IgG3 oligoclonal cocktails strongly enhance Fc-mediated opsonization (mars 2023)
