Som små bromsklossar placerar de sig på vårt DNA. Det handlar om så kallad epigenetik och de kemiska föreningar som ser till att vissa gener är aktiva och andra avstängda. Det här har varit i fokus för Charlotte Ling under hela hennes karriär som diabetesforskare.
Det var egentligen en slump att Charlotte Ling, numera professor i diabetesforskning vid Lunds universitet, började studera det som kallas epigenetik.
– Det var under min tid som postdoc som jag under en semester i Bohuslän stod och pratade med en barndomsvän, Stina Simonsson, som tidigare arbetat i Cambridge hos John Gurdon, en forskare som senare fick Nobelpriset. Jag berättade om genetiska varianter i en diabetesgen jag studerade och där jag hade sett en oväntad avvikelse. Hon frågade om variationen fanns vid ett CG-baspar i den genetiska koden, och det stämde. Labbet i Cambridge hade utvecklat avancerade metoder för att studera detta och det var så jag först kom in på epigenetik.
Läs hela vår tidning om: Diabetes – från vetenskap till vardag
NY TIDNING: Diabetes – från vetenskap till vardag – Vetenskap och Hälsa
Bromsklossar som binder vid CG
Alla gener i våra celler är inte aktiva samtidigt, utan det behövs ett system för att slå på och av generna. Detta system består bland annat av små proteiner som kallas transkriptionsfaktorer som aktiverar generna.
Dessutom finns det ett system i alla våra celler för att känna av den omgivande miljön och anpassa sig till den, men utan att förändra något i själva arvsmassan – det är detta som kallas epigenetik. Det är här den så kallade DNA-metyleringen kommer in i bilden. Det är små kemiska föreningar, så kallade metylgrupper i form av ett kol och tre väte, som binder till generna och sitter då i vägen för transkriptionsfaktorerna som inte längre kan aktivera generna.
– De binder till basparet CG i arvsmassan, och var metyleringen sker kan variera mellan olika individer. I vår arvsmassa har vi nästan trettio miljoner sådana platser med DNA-metylering och de ser också olika ut i olika vävnader, berättar Charlotte Ling.
Målet är individanpassad behandling
Tidigare i år publicerade Charlotte Lings forskargrupp en studie i tidskriften Nature Metabolism. Det är den hittills mest detaljerade kartläggning som någonsin gjorts av epigenetiken vid typ 2-diabetes.
– Vi har studerat alfaceller, de som producerar glukagon vars uppgift är att höja blodsockret vid fasta, och betaceller, som producerar insulin som har den motsatta effekten, hos friska personer och jämfört med celler från personer med typ 2-diabetes. Det är första gången någon har studerat DNA-metylering i hela arvsmassan i alfa- och betaceller, och inte bara på vävnadsnivå från bukspottkörtelns insulinproducerande Langerhanska öar, säger Charlotte Ling.
Att kunna samla in alfaceller och betaceller separat har i sig varit komplicerat och tidsödande. Forskarna har i sin studie dessutom använt en inaktiverad gensax för att kunna göra försök med humana betaceller som odlats i laboratoriet. De har velat se hur insulinproduktionen påverkas av DNA-metylering på olika platser i arvsmassan. Charlotte Ling förklarar hur deras inaktiverade gensax fungerar:
– En gensax kan liksom ”glida ner” till DNA: och klippa av arvsmassan på ett bestämt ställe, men vi har inaktiverat den så att den bara binder till DNA:t men utan att klippa. Sedan har vi hängt på ett enzym som antingen kan ta bort eller sätta dit en DNA-metylering på utvalda ställen i arvsmassan.
I studien visar forskarna var på DNA:t i betacellerna som det finns DNA-metylering – de syns som tusentals små prickar i ett av studiens diagram. Bland annat ser man hur insulingenen i betacellerna saknar DNA-metylering, medan det är mycket metylering vid insulingenen i alfacellerna. Det betyder i praktiken att betacellerna producerar insulin medan alfacellerna inte gör det.
Vill hitta orsaken
Tekniken har tagit närmare sju år att utveckla och är bara början på fler, och större försök för att förstå epigenetiken vid typ 2-diabetes mer i detalj. Det långsiktiga målet är att kunna studera DNA från en människas betaceller och veta exakt vad det är som gör att man blir sjuk i typ 2-diabetes, och sedan ändra detta. Det låter som science fiction, men Charlotte Ling menar att det är fullt realistiskt att nå dit. Hon nämner Per-Ola Carlssons forskargrupp i Uppsala som nyligen lyckades transplantera genmodifierade betaceller till en patient med typ 1-diabetes.
– Vi har också ett projekt på gång tillsammans med forskare på LTH som handlar om att utveckla nanoteknologi för att kunna föra in en modifierad, inaktiverad gensax som kan göra de förändringar som behövs i betaceller.
Vill förutse behandlingsrespons
Förutom att förstå mekanismen bakom epigenetik vid typ 2-diabetes i förhoppningen om att det ska leda till nya behandlingsmetoder, är det andra stora huvudspåret i Charlotte Lings forskning just nu att undersöka hur DNA-metylering kan användas som biomarkör. Syftet är att förutsäga risken för olika slags komplikationer vid typ 2-diabetes. Hon önskar också utveckla biomarkörer som kan förutsäga huruvida personer svarar på och tolererar diabetesbehandling.
– I en pilotstudie som vi nyligen har publicerat hittade vi metyleringar som kunde förutsäga om det finns en liten eller stor risk för hjärt-kärlkomplikationer hos personer med typ 2-diabetes. Nu är vi igång med en utvidgad studie med 20 000 patienter för att ge säkrare underlag innan detta kan komma till praktisk nytta, säger Charlotte Ling.
Svårlagt pussel
Det är många pusselbitar som Charlotte Ling försöker få ihop till en helhet för att förstå typ 2-diabetes bättre och att hitta effektivare sätt att behandla sjukdomen.
– Som forskare gäller det både att vara otålig och ha tålamod. Det är många pusselbitar som ska läggas, en efter en efter en. Och det är oerhört komplext. Samtidigt är det helheten jag vill förstå.
TEXT: NINA NORDH