Vetenskap & Hälsa

Så gör cancern för att bli framgångsrik

2019-05-24

De flesta cancerformer svarar bra på den första cellgiftsbehandlingen och för en del patienter räcker det så – patienten blir botad. Men om cancern kommer tillbaka brukar behandlingen fungera sämre eller inte alls. David Gisselsson Nord vill ta reda på varför.

Han är professor i molekylär patologi vid Lunds universitet med speciellt fokus på cancer hos barn. I sin kliniska vardag, som överläkare i klinisk patologi vid Labmedicin i Region Skåne, kommer han i kontakt med många olika sorters tumörer hos barn.

Bilden föreställer David Gisselsson Nord
David Gisselsson Nord

– När vi får in en barnpatient med en misstänkt tumör tas ett vävnadsprov, en biopsi, från tumören som skickas för analys. Det normala förfarandet har varit att ta en biopsi från ett enda ställe. Frågan som ingen hade ställt sig, och det jag började fundera över, var om biopsin var representativ för hela tumören, om det spelade någon roll var i tumören provet togs, säger David Gisselsson Nord.

Det var känt sedan tidigare att primärtumörer (ursprungliga tumörer) och metastaser (tumörer som spritt sig) skiljde sig åt genetiskt och det fanns begränsad kunskap om genetiska skillnader i vissa vuxentumörer. Men kunde detta gälla även tumörer hos barn? För några år sedan bestämde sig därför David Gisselsson Nord och hans forskarteam att börja ta prover från fyra olika ställen i samma tumör – och svaret blev tveklöst ja. Den genetiska variationen fanns även i barntumörer och det var vanligt.

Skapar genetiska kartor

Tidigare låg fokus på enskilda genetiska markörer för att ställa diagnos. Med den nya kunskapen blev det uppenbart att de lätt kunde missas om provet togs från fel ställe, vilket i sin tur kunde leda till både under- och överbehandling. Den genetiska variationen inom en tumör säger mer än enskilda markörer. Genetiskt instabila tumörer med många nya varianter av mutationer är mer aggressiva, mer spridningsbenägna och svarar ofta sämre på cytostatika. Med andra ord mer framgångsrika. (Läs mer om det evolutionära spelet sist i texten)

David Gisselsson Nords forskning handlar i första hand om att skapa förståelse för vad som händer när cancerceller slutar svara på behandling och blir behandlingsresistenta, vad som kännetecknar de celler som överlever den första behandlingen och hur och när celler ger sig iväg från primärtumörer och bildar metastaser. Hans forskargrupp jobbar därför med att skapa genetiska kartor, en sorts evolutionsträd likt dem som evolutionsbiologer skapar över arters utveckling. Med hjälp av dessa kan forskarna få fram information om cancerns olika utvecklingsvägar och överlevnadsstrategier. Kunskapen om mutationer kan användas för att hitta mål för nya behandlingar.

– Vi har lärt oss vilka mutationer som är så kallat pålitliga mutationer, sådana som uppkommer tidigt och bör finnas i alla celler, och de ”opålitliga” som sitter långt ute i grenarna och som kan variera beroende var i tumören provet tas.


 

Bilden är ett exempel på ett evolutionsträd över cancerns mutationer. Illustration David Gisselsson Nord.

För att cancer ska uppstå krävs först flera på varandra följande mutationer som inte repareras på ett korrekt satt. Dessa startmutationer representeras av M1, M2 och M3 och hamnar i evolutionsträdets stam. Det är först när dessa mutationer uppstått som cellerna börjar föröka sig ohämmat. Alla cancerceller har med sig mutation M1-M3 men snart uppstår nya mutationer i olika delar av den nybildade tumören.

De tidiga mutationerna ger har upphov till två utvecklingsgrenar, den ena med mutationerna M1-M3 samt M4, den andra med mutationerna M1-M3 samt M5. Allt eftersom tumören växer kan det uppstå ytterligare mutationer, och därmed fler kloner/undergrupper på olika ställen inom samma tumör.

Det bildas fler förgreningar och dessa sena mutationer hamnar långt ut i grenverket, på trädets kvistar. Hur många och hur snabbt nya mutationer bildas kan kopplas till tumörens aggressivitet där de mest aggressiva och spridningsbenägna bär på störst genetisk variation.

Ett sätt att köpa sig tid

De tidiga pålitliga mutationerna som finns på trädstammen är intressanta som behandlingsmål. Ett läkemedel som slår mot en tidig mutation ökar chansen att det fungerar mot alla cellerna i en tumör – oavsett vilka sena mutationer som de har samlat på sig. De genetiska kartorna underlättar också vid diagnostisering och val av behandling.

– Om vi kan se att patienten har en ”snäll” tumör, är det viktigt att ge en så mild behandling som möjligt för att minska risken för så kallade seneffekter*. Om vi istället ser att det är en tuff fiende, en tumörtyp mot vilken det saknas bra behandling, sätter vi in en tuffare behandling. Det kan vara cytostatika som vi på förhand vet bara kommer ta död på en del av tumörcellerna och att det med största sannolikhet blir ett återfall. Men det är ett sätt att köpa sig tid, utvecklingen av nya behandlingar går så snabbt idag att det finns en chans att det kan hinna komma en ny effektiv behandling, säger David Gisselsson Nord.

Förutom att forskarna i hans team börjar få ett bättre grepp om den genetiska variationens betydelse för diagnos och behandling har de också börjar intressera sig för cancercellens omgivning. Kan miljön runt tumören spela roll? Hur beter sig immunförsvaret i områden runt cancertumörer jämfört med cancerfria områden? Och kan man i så fall göra något åt miljön så att den inte gynnar cancerns utveckling?

* Med seneffekter menas konsekvenser av sjukdom och behandling som visar sig senare i livet.

Text: EVA BARTONEK ROXÅ

 

Evolutionär drivkraft bakom cancerns ständiga utveckling

Bilden föreställer Charles Darwin
Charles Darwin. Bild: iStock/Stockcam

Många känner förmodligen till att för att cancer ska kunna uppstå, krävs att cellen som ska bli en cancercell genomgår ett antal mutationer som inte repareras av kroppens ”genetiska kontrollanter”. Då övergår cellen från att vara en del i laget till att börja bete sig som en encellig organism som förökar sig på omgivningens bekostnad. Men varför fortsätter cellerna i en tumör att mutera, så att den till slut består av en mängd genetiskt olika kloner? Vad är det som driver processen och hur är det kopplat till cancerns aggressivitet? David Gisselsson Nord, professor i molekylär patologi vid Lunds universitet och överläkare i klinisk patologi vid Labmedicin i Region Skåne, ger en delförklaring som bottnar i den vanliga evolutionära principen: Den bäst anpassade överlever.

Celler som börjar dela sig ohämmat är inget som kroppens normala processer stödjer. Det kan börja med att celler som delar sig snabbt behöver mer syre och för att få det behöver de på något sätt lura till sig fler blodkärl. De som klarar av det överlever, de övriga går under. Nästa utmaning kan vara att lura immunförsvaret. Där cancercellerna växer till och börjar tränga undan annan vävnad uppstår inflammation som lockar till sig immunceller. Istället för att uppfattas som kroppsfrämmande måste cancercellen bli osynlig för immunförsvaret för att överleva. Celler med mutationer som uppfyller kravet överlever medan de övriga går under. Och så vidare.

Kroppen motarbetar tumören som i sin tur svarar med att ta sig förbi dessa hinder. Cancerceller har ingen plan eller egen vilja. Men i en genetiskt instabil tumör, där det ständigt uppstår nya mutationer, ökar chansen att någon av alla dess mutationer bär på just den egenskapen som krävs för att överkomma hindret. Det skulle kunna förklara varför aggressiva tumörer karakteriseras av stor genetisk variation. Ju större variationen är, desto svårare är de att stoppa.

Text: EVA BARTONEK ROXÅ